凯发k8国际首页登录制药集团宣布，其自主研发的1类创新药LY03015用于治疗迟发性运动障碍（TD）的中国Ⅱ期临床试验已完成，取得积极结果，达到主要终点。LY03015为全球首个进入临床的囊泡单胺转运体2（VMAT2）和Sigma-1R双靶点创新药，目标适应症为TD和亨廷顿病（HD）相关的舞蹈症。

TD是长期使用抗精神病药后出现的一种多动性运动障碍，主要表现为不自主、节律性、重复刻板运动，包括面部或躯干部位肌肉的运动异常，症状常在停用致病药物后仍然持续，严重影响患者的心理健康和生存质量。根据全球数据，接受抗精神病药物治疗的患者中，TD的平均患病率约为25.3%¹。Cortellis数据库显示，当前该疾病治疗药物的市场规模约为50亿美元/年，且呈现快速增长的趋势。

公开资料显示^2,3,4，现有治疗药物或由于代谢产物脱靶效应，或由于通过具有明显基因多态性的CYP2D6代谢失活，存在严重安全性隐患。现有治疗药物的注册性双盲临床试验结果表明^5,6，单一靶点VMAT2抑制剂治疗后仍有约60%的患者无法达到具有临床意义的有效率水平（异常不自主运动量表AIMS 1-7改善≥50%的比例），有效性不足，存在显著未被满足的治疗需求。

凯发k8国际首页登录制药通过自主建立的AI药物设计平台，设计了全新结构的小分子药物LY03015，不仅解决了上述安全性风险，而且高活性靶向VMAT2和Sigma-1R，发挥“症状控制”和“病理改善”的双重作用。一方面，抑制VMAT2转运功能减少突触前神经元多巴胺（DA）的释放，降低DA对超敏D2受体刺激，从而减轻疾病症状。另一方面，激动Sigma-1R，可促进脑源性神经营养因子（BDNF）释放与突触重塑，修复受损的皮质-纹状体突触连接，有望实现症状持续缓解、降低疾病复发率。

此次在中国开展的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅱ期临床研究，评价LY03015在TD患者中的有效性和安全性。研究共纳入121例中重度TD患者，分为四组，按1:1:1:1的比例随机进入试验药5mg组、10mg组、20mg组和安慰剂组，连续给药6周，并在停药后随访2周。结果显示：

• 有效率突破历史治疗水平：三个试验组在6周末异常不自主运动量表（AIMS）有效率结果展现出明确的量效关系（25.9%～76.5%）10mg和20mg组与安慰剂组相比均有显著统计学差异（P<0.01）；20mg组有效率高达76.5%，相比目前公开报道的一线治疗药物双盲对照注册性临床试验的历史数据接近翻倍^5,6。
• 快速、显著改善TD症状：主要终点6周末异常不自主运动量表（AIMS）1-7项总评分较基线的变化值，三个试验组平均降低4分以上（最小二乘均值，4.0～4.7），较安慰剂组均具有显著统计学差异（P<0.05）。
• 停药后，回弹幅度较小，三个试验组较基线仍有3分左右（2.9～3.9）的改善，具有显著的临床意义。
• 安全耐受性良好：未发生与试验药物相关的严重不良事件（SAE），常见不良事件为倦怠、静坐不能、头晕等，绝大部分不良事件为轻中度，基本能痊愈或好转，试验组未发生QT延长不良事件。

凯发k8国际首页登录制药长期深耕中枢神经系统（CNS）治疗领域，LY03015作为公司在中国和美国同步开发的又一款CNS领域创新药，除了已在中国完成治疗TD的Ⅱ期临床试验，其在美国开展的药代动力学（PK）桥接临床试验已完成全部受试者出组。

该研究已经初步证实了LY03015治疗TD的有效性和安全性。本次试验展现出高有效率、停药后低反弹和良好的耐受性，提示除抑制VMAT2带来的疗效之外，Sigma-1R激动作用可能对TD治疗带来了额外获益。凯发k8国际首页登录制药将基于该结果快速推进中美Ⅲ期临床研究。

凯发k8国际首页登录制药自主构建的AI新药研发平台，涵盖靶点发现、药物设计、ADMET研究等研发环节，形成“AI设计-合成筛选-体内外评价-数据迭代优化”闭环开发模式。依托该AI赋能的新分子实体技术平台，公司现已布局多款差异化CNS小分子1类创新药，覆盖精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病等多种疾病类型；其中核心管线LY03015为全球首创VMAT2/Sigma-1R双靶点小分子，用于治疗TD和HD相关的舞蹈症；LY03017为新一代5-羟色胺2A型受体（5-HT2AR）反向激动剂和5-羟色胺2C型受体（5-HT2CR）拮抗剂，拟开发适应症包括阿尔茨海默病精神病性障碍、帕金森病精神病性障碍、精神分裂症阴性症状、抑郁症和双相情感障碍；LY03020作为新一代抗精神病药物，是全球首个痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默病精神病性障碍和双相情感障碍。上述两款创新分子已推进至Ⅱ期临床阶段。此外，LY03021为同类首创三靶点抗抑郁创新分子，是γ-氨基丁酸A受体正向变构调节剂（GABAAR PAM）/去甲肾上腺素转运体（NET）/多巴胺转运体（DAT）抑制剂，目前也已推进至Ⅰ期临床阶段。AI技术持续赋能公司CNS源头创新，稳步扩充全球差异化CNS创新药管线。

参考文献：
1.Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, Correll CU. Tardive Dyskinesia Prevalence in the Period of Second-Generation Antipsychotic Use: A Meta-Analysis. The Journal of Clinical Psychiatry. 2017 Mar;78(3): e264-e278. DOI: 10.4088/jcp.16r10832.
2.The US FDA-approved label of INGREZZA®.
3.The US FDA-approved label of AUSTEDO®.
4.Stephen M. Stahl. Comparing pharmacologic mechanism of action for the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) inhibitors valbenazine and deutetrabenazine in treating tardive dyskinesia: does one have advantages over the other? CNS Spectrums (2018), 23, 239–247. DOI: 10.1017/S01219.
5.Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Am J Psychiatry. 2017;174(5):476-484. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16091037.
6.Anderson KE, Stamler D, Davis MD, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry. 2017;4(8):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(17)30236-5.